盡管KRAS靶向治療取得了顯著進(jìn)展，但目前仍缺乏針對KRAS G13D突變體的特異性抑制劑。在一項(xiàng)回顧性分析中，我們發(fā)現(xiàn)KRAS G13D突變型結(jié)直腸癌（CRC）中谷胱甘肽過氧化物酶2（GPX2）的表達(dá)顯著下調(diào)，且與不良預(yù)后相關(guān)。我們假設(shè)GPX2具有抑癌基因的功能，其表達(dá)的恢復(fù)可能使KRAS G13D驅(qū)動的腫瘤變得脆弱。在本研究中，我們開發(fā)了一種基于硒納米顆粒（SeNPs）的納米策略，通過調(diào)控GPX2的表達(dá)來抑制KRAS G13D驅(qū)動的腫瘤。SeNPs能夠上調(diào)GPX2的表達(dá)，從而通過GPX2-HIF1α-VEGF軸抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，SeNPs還能釋放亞硒酸鹽（SeO₂⁻）。3 2−原位硒納米顆粒（SeNPs）可與KRAS G13D蛋白的突變口袋（氨基酸殘基13-17）相互作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，這種多模式策略具有卓越的療效。在原位結(jié)直腸癌（CRC）模型中，SeNPs顯著抑制了原發(fā)腫瘤的生長，并有效阻止了肝轉(zhuǎn)移。在細(xì)胞來源的異種移植（CDX）和患者來源的異種移植（PDX）模型中，SeNPs的腫瘤抑制率分別達(dá)到70%和61%。綜上所述，本研究證明了SeNPs在治療這種難治性KRAS突變體方面具有首創(chuàng)的治療潛力，并為KRAS G13D靶向治療提供了一種新型納米平臺。
該文構(gòu)建線粒體靶向光動力微針，激活 GSDME 焦亡、緩解腫瘤缺氧，協(xié)同放療激發(fā)全身免疫，抑制黑色素瘤原發(fā)及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶。
